Micro e nano particelle polimeriche: definizione e utilità

Molti principi attivi sono incorporati in micro e nano vettori tramite tecniche differenti allo scopo di garantirne la stabilizzazione, di convertirli in polvere, di mascherare un gusto indesiderato, ma soprattutto per modificarne le proprietà di rilascio per qualsiasi tipo di somministrazione. Questi sistemi sono sfruttati quindi a scopo terapeutico per trasportare il principio attivo in modo controllato dal sito di somministrazione al target, cercando di superare le numerose barriere fisiologiche.

Cosa sono le micro e nano particelle polimeriche?

Con il termine micro particelle si intendono particelle con dimensioni micrometriche, comprese tra 3 e 800 µm, mentre le nano particelle sono sistemi colloidali con un diametro medio compreso tra 10 e 1000 nm. Entrambe possono essere distinte in due classi morfologiche: micro/nano capsule e micro/nano sfere (Figura 1).

Le micro/nano capsule sono sistemi costituiti da un nucleo, in cui il principio attivo è distribuito in modo uniforme, circondato da una membrana polimerica, che deve possedere elevata coesività e compatibilità chimico-fisica con il nucleo, resistenza, flessibilità e stabilità.

Le micro/nano sfere sono sistemi matriciali a struttura meno ordinata in cui il farmaco è fisicamente e uniformemente disperso nella matrice polimerica. In tal caso i materiali di rivestimento devono essere chimicamente inerti, non nocivi per inalazione, biodegradabili, biocompatibili; semplici da sterilizzare.

Le tecniche più applicate per la produzione di sistemi micro- nano- particellari sono basate fondamentalmente su processi chimico-fisici e su processi meccanici oppure su una combinazione tra i due (Figura 1).

Molti processi possono essere definiti “a due stadi”, con il primo stadio basato sulla formazione di un’emulsione e il secondo consistente nella formazione di particelle dall’emulsione. La maggior parte dei metodi di emulsificazione sono di tipo meccanico, si basano sul principio di estrusione o agitazione e sono definiti ad alta energia. In particolare l’emulsificazione basata sul processo di estrusione (con uso di microcanali o membrane) prevede che la fase dispersa sia costretta a permeare attraverso un dispositivo di microfiltrazione con una dimensione specificata, in modo da avere gocce fini di fase dispersa nella fase continua. La formazione di emulsioni tramite l’uso degli ultrasuoni, basato sul meccanismo della cavitazione, richiede meno tensioattivo e assicura dimensioni inferiori rispetto ai metodi convenzionali di agitazione. Invece il processo di emulsificazione spontanea (di tipo chimico – fisico) è classificato come metodo a bassa energia. Il secondo stadio di formazione di particelle dall’emulsione può essere realizzato tramite evaporazione o estrazione del solvente. Un’altra tecnica di tipo chimico – fisico, la coacervazione o desolvatazione, è caratterizzata dalla separazione di una soluzione polimerica in due fasi liquide miscibili, una fase di coacervato densa ed una fase diluita, dopo il cambiamento di alcuni parametri, quali pH o forza ionica. Ancora, i polielettroliti possono aggregarsi a formare micro o nano particelle mediante reticolazione con sostanze con carica opposta tramite interazione elettrostatica, ottenendo la gelazione ionotropica. Un’ulteriore distinzione può essere fatta tra tecniche basate sull’uso di polimeri preformati (tecniche precedentemente descritte) e tecniche che sfruttano la polimerizzazione diretta di monomeri, che possono essere comunque considerate come un sottogruppo dei processi chimico-fisici.

Lo spray drying è il metodo meccanico più utilizzato per le produzioni farmaceutiche, in cui le particelle vengono ottenute tramite essiccamento (sotto un flusso di un gas, solitamente aria) di correnti liquide atomizzate in fini goccioline. Una versione modificata dello spray drying è la tecnica basata sull’uso di fluidi supercritici, dove la soluzione di farmaco e fluido supercritico è rapidamente espansa attraverso un orifizio in aria o in un solvente liquido. Un altro metodo simile è la deposizione elettrostatica: le goccioline del nucleo, ottenute per nebulizzazione, acquisiscono carica elettrica e interagiscono con le goccioline del rivestimento caricate con segno opposto.

Quando è importante l’uso delle micro e nano particelle polimeriche?

L’assunzione orale di un principio attivo rappresenta una via conveniente ed efficace, a causa dell’alta superficie di scambio disponibile per l’assimilazione del principio stesso nel tratto gastro-intestinale. Tuttavia la forma farmaceutica così assunta deve resistere al pH molto acido dello stomaco e deve resistere agli enzimi nel plasma e nel fegato. L’utilizzo di micro particelle enteriche nella produzione di compresse garantisce alle stesse la particolare caratteristica di poter essere assunte anche a stomaco vuoto (a differenza di quelle commerciali), senza il problema della perdita di gran parte del principio attivo nello stomaco. Infatti, in un ambiente con pH quasi neutro (per esempio nello stomaco vuoto), le micro particelle che si trovano sulla superficie della compressa vengono “intaccate”, ma le micro particelle più interne restano integre. Di conseguenza, soltanto una piccola percentuale del principio attivo è persa, perché rilasciata nello stomaco, e la compressa arriva quasi inalterata nell’intestino, in cui il farmaco è assorbito (Figura 2 a).

D’altro canto i nano vettori riescono a essere direzionati in modo passivo o attivo (Figura 2 b). Nel caso di direzionamento passivo viene sfruttata la vascolatura compromessa, ovvero discontinua, poiché in essa si creano delle zone di apertura attraverso le quali possono extravasare ed accumularsi nello spazio interstiziale sia grandi molecole sia particolato di piccole dimensioni. Sono proprio i nano vettori ad accumularsi preferenzialmente in determinati siti bersaglio e tale direzionamento passivo prende il nome di effetto di aumentata permeabilità e ritenzione (EPR = enhanced permeability and retention effect). I nano vettori possono realizzare anche un targeting attivo funzionalizzando la loro superficie per conseguire la capacità di: riconoscere e legarsi a recettori di superficie di determinati tessuti attraverso ligandi specifici; rispondere a stimoli locali caratteristici dell’area patologica, come cambiamenti di pH, stimoli chimici o applicazioni di fonti di calore esterna; penetrare nelle cellule superando la degradazione lisosomiale e permettere al farmaco di raggiungere il proprio target intracellulare tramite proteine o peptidi aggiunti al nano sistema che aumentano la capacità di penetrazione cellulare.